"Cartas contra la humanidad" se basa en un formato similar al juego de cartas "Apples to Apples". Los jugadores deben combinar cartas de respuesta con una carta de pregunta o enunciado, creando combinaciones humorísticas y, a menudo, incómodas. El juego se centra en temas como la política, la religión, la cultura popular y la sociedad en general.